BDDF00641 Wydanie1
4/56
Pompa strzykawkowa Alaris™ PK Plus
Opis techniki TCI
Opis techniki TCI
Zależności reakcji na wielkość dawki podawanego leku można podzielić na trzy rodzaje: zależność pomiędzy zastosowaną dawką
astężeniem leku w osoczu (faza farmakokinetyczna), zależność pomiędzy stężeniem leku w narządzie, na który dany lek oddziaływuje,
a efektem klinicznym (faza farmakodynamiczna) oraz zależność pomiędzy właściwościami farmakokinetycznymi i dynamicznymi leku.
Podawanie określonej dawki leku ma na celu przede wszystkim uzyskanie pożądanego efektu klinicznego, dla którego niezbędne jest
odpowiednie stężenie terapeutyczne leku w miejscu jego oddziaływania (receptorze).
ROZDZIAŁ
DAWKAWYDALANIE
METABOLIZM
STĘŻENIE W OSOCZU
STĘŻENIE W BIOFAZIE
INTERAKCJA Z RECEPTOREM LEKU
DZIAŁANIE
Rycina 1. Schemat procesów farmakokinetycznych i dynamicznych określających zależność pomiędzy wielkością podanej dawki leku a jej
wpływem na intensywność oddziaływania danego leku. Farmakokinetyczne czynniki, takie jak rozdział, metabolizm i/lub wydalanie leku
określają zależność pomiędzy wielkością dawki a stężeniem leku w osoczu i w miejscu jego oddziaływania (biofazie). W biofazie dany lek
wchodzi w reakcję z jego receptorem, dając efekt farmakologiczny.
1
Do niedawna dożylne leki znieczulające stosowane do indukcji oraz utrzymywania anestezji wprowadzane były ręcznie lub przy użyciu
prostych pomp infuzyjnych (parametry infuzji obliczane były przez anestezjologa na podstawie masy ciała pacjenta). Wewnętrzne
pomiary stężenia leku są niemożliwe, a określanie przewidywanych wartości stężenia za pomocą sum funkcji wykładniczych wymaga
stosowania rozbudowanych systemów komputerowych. Dzięki postępom w technologii komputerowej, które umożliwiły określanie
przewidywanych wewnątrzustrojowych wartości stężenia leku, w latach osiemdziesiątych oraz wczesnych latach dziewięćdziesiątych
ubiegłego stulecia (na podstawie pionierskich prac Kruger-Thiemera
2
oraz Schwildena i wsp.
3
) opracowano metodę infuzyjną TCI.
Reakcje farmakokinetyczne w przypadku większości leków znieczulających można opisać matematycznie za pomocą następującego
typowego modelu trójkompartmentowego: kompartment centralny (V1), kompartment o dużym stopniu ukrwienia (V2) oraz
kompartment o słabym stopniu ukrwienia (V3). Transfer leku pomiędzy poszczególnymi kompartmentami (rozdział) opisywany jest
za pomocą stałych szybkości (k
12
, k
21
, k
31
i k
13
) lub klirensów. Metabolizm leku określany jest przy użyciu stałej szybkości k
10
(Rycina 2).
Stosowanie technik TCI służy obliczaniu za pomocą modelowania farmakokinetycznego szybkości infuzji niezbędnych do uzyskania
pożądanego stężenia leku w osoczu. Oznacza to, że użytkownik określa nie tyle szybkość infuzji, co — na podstawie oceny klinicznej
— docelowe stężenie leku. Jeśli stężeniem docelowym jest stężenie leku w kompartmencie osocza, ta odmiana techniki TCI nazywana
jest techniką TCI w systemie otwartej pętli z docelowym stężeniem leku w osoczu. Jeśli stężeniem docelowym jest stężenie leku
wkompartmencie jego oddziaływania, ta odmiana techniki TCI nazywana jest techniką TCI w systemie otwartej pętli z docelowym
stężeniem leku w miejscu jego oddziaływania.
cl2
k
12
k
21
k
31
k
10
k
13
V2
Kompartment
tkankowy
Kompartment
tkankowy
Kompartment
centralny
V1 V3
cl3
Rycina 2. Schemat modelu trójkompartmentowego stosowanego w infuzjach sterowanych stężeniem docelowym.
W przypadku leków znieczulających miejscem oddziaływania leku (czyli biofazą) nie jest osocze
4
, lecz mózg, w którym bezpośredni pomiar
stężenia leku jest niemożliwy. Jeszcze na początku lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia uważano, że równowaga pomiędzy układem
krwionośnym a mózgiem osiągana jest praktycznie natychmiastowo. Dlatego pierwotne systemy TCI opierały się na obliczeniach docelowego
stężenia leku w osoczu. W przypadku wielu leków opisano związek pomiędzy stężeniem leku w osoczu a jego efektem klinicznym (zazwyczaj
przy użyciu współczynników Cp50 oraz Cp95, czyli wartości stężenia leku niezbędnych do uzyskania konkretnego efektu klinicznego u
odpowiednio 50% i 95% pacjentów). Jeden z przykładów można znaleźć w publikacji Ausems i wsp.
5
W latach dziewięćdziesiątych zaczęto stopniowo zwracać uwagę na fakt, że po zmianie stężenia leku w osoczu następuje opóźnienie
czasowe w osiąganiu równowagi pomiędzy stężeniem leku w osoczu a jego stężeniem w miejscu oddziaływania. Efekt kliniczny zmienia się
równolegle do wartości stężenia leku w miejscu jego oddziaływania, w związku z czym w przypadku większości leków szybkość transferu
leku do i z miejsca jego oddziaływania można scharakteryzować poprzez upływ czasu od momentu, w którym lek zaczyna oddziaływać
klinicznie
6,7
. Oznacza to, że efekt oddziaływania leku można odnosić do wartości jego stężenia, czyli możliwa jest ocena ilościowa. Stężenie
leku w miejscu docelowym nazywane jest stężeniem w miejscu oddziaływania leku, a odpowiedni kompartment
8
(patrz Rycina 3) nazywany
jest kompartmentem oddziaływania leku. Ponieważ rzeczywista ilość leku, która dociera do mózgu, jest bardzo mała, można założyć,
że kompartment oddziaływania leku nie ma żadnej objętości, a stałą szybkości k
1e
można pominąć; do obliczenia szybkości osiągania
równowagi między stężeniem leku w kompartmencie osocza i w kompartmencie oddziaływania można więc zastosować stałą szybkości k
eo
.